Un equipo de genetistas de la Facultad de Salud Pública de la Universidad de Pittsburgh ha identificado un “silenciador” genético que actúa como protector natural frente a una enfermedad neurológica mortal: la leucodistrofia autosómica dominante (LDA). Este descubrimiento revela cómo un elemento localizado en el ADN no codificante, conocido comúnmente como “ADN basura”, puede evitar que se desarrolle esta enfermedad devastadora, incluso en individuos portadores de la mutación responsable.
La investigación fue liderada por el doctor Quasar Padiath, profesor y director del Departamento de Genética Humana de Pitt Public Health, y representa un hito al demostrar que los elementos reguladores no codificantes pueden tener un impacto directo sobre la expresión genética y la manifestación de enfermedades. “La función de los silenciadores génicos apenas se comprende y, en este caso, nos permite decirles a algunos pacientes que antes habrían tenido un pronóstico fatal que no morirán de una enfermedad cruel y debilitante”, explicó Padiath.
La leucodistrofia autosómica dominante es un trastorno genético que provoca la pérdida progresiva de mielina, el recubrimiento que aísla las fibras nerviosas. Los pacientes desarrollan síntomas como debilidad muscular, convulsiones y deterioro cognitivo, generalmente entre los 40 y 50 años. En estudios anteriores, Padiath había identificado que la enfermedad está causada por una duplicación del gen lamina B1, que resulta en una sobreexpresión del mismo, dañando las células productoras de mielina.
"Los silenciadores génicos nos permite decirles a algunos pacientes que antes habrían tenido un pronóstico fatal que no morirán de una enfermedad cruel y debilitante”
Sin embargo, el origen del estudio actual fue inesperado: una conversación casual entre Padiath y un colega genetista reveló la existencia de un paciente con la duplicación del gen lamina B1, pero sin síntomas de la enfermedad. Intrigado, Padiath investigó más casos similares y encontró otras dos familias en la misma situación: presentaban la mutación, pero no desarrollaban LDA.
El equipo recurrió a tecnologías avanzadas como CRISPR, modelos murinos y análisis basados en inteligencia artificial. Así identificaron un elemento genético dentro del ADN no codificante que interactúa directamente con el gen lamina B1, silenciando su expresión. Este silenciador actúa de manera específica en los oligodendrocitos, células del sistema nervioso responsables de producir mielina. Su presencia impide que el exceso de proteína dañina se produzca, evitando así la degeneración neuronal.
La clave del descubrimiento está en que algunas personas con la mutación que causa la duplicación del gen lamina B1 también presentan una duplicación del silenciador genético. Este silenciador, al inhibir la expresión excesiva del gen duplicado, actúa como un mecanismo de protección natural, impidiendo el desarrollo de la enfermedad.
“Solo lo sabríamos si se hicieran pruebas genéticas, posiblemente por razones completamente ajenas a las preocupaciones sobre el TDAH, y los resultados indicaran que tienen la duplicación”, explicó Padiath. Gracias a este hallazgo, los asesores genéticos podrán ahora incorporar un paso adicional en la interpretación de pruebas genéticas: verificar la presencia de la duplicación del silenciador en personas con la mutación. Esto permitirá diferenciar entre quienes desarrollarán la enfermedad y quienes no, evitando diagnósticos erróneos y reduciendo la ansiedad en pacientes y familias.
Los asesores genéticos podrán ahora incorporar un paso adicional en la interpretación de pruebas genéticas
Pero el impacto del descubrimiento va más allá de esta enfermedad específica. Padiath apunta a que este avance podría revolucionar la comprensión y el tratamiento de otras enfermedades desmielinizantes, como la esclerosis múltiple. La posibilidad de identificar o incluso desarrollar silenciadores genéticos que modulen la expresión de genes dañinos abre un nuevo horizonte terapéutico.
“Los genetistas apenas están empezando a descubrir la importancia del ADN basura y a revelar que puede influir directamente en las regiones codificantes del genoma mediante acciones de silenciamiento y mejora”, afirmó Padiath. “Esto tiene el potencial de conducir a una mejor comprensión de diversas enfermedades genéticas raras y comunes, y de abrir el camino hacia nuevas terapias”.
En un contexto en el que la medicina de precisión y la edición genética están ganando protagonismo, la identificación de este silenciador genético representa un paso decisivo hacia el diseño de intervenciones más específicas, basadas en los mecanismos naturales del propio genoma. El estudio también refuerza el valor del ADN no codificante, que durante décadas fue considerado irrelevante, pero que hoy emerge como una de las áreas más prometedoras de la biología molecular.
El trabajo publicado en Nature Communications cuenta con la participación de investigadores adicionales de la Universidad de Pittsburgh y abre nuevas líneas de investigación para explorar el papel regulador del “ADN basura” en otras patologías. Por ahora, el descubrimiento brinda esperanza a muchas familias afectadas por la LDA, permitiendo una evaluación más precisa del riesgo y, en el futuro, tal vez tratamientos personalizados que aprovechen estos mecanismos naturales de defensa genética.
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